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È stato scoperto il meccanismo molecolare per il quale due terapie contro il tumore del pancreas singolarmente poco efficaci, se combinate ottengono buoni risultati terapeutici. L’associazione trametinib/immunoterapia ha dimostrato nei modelli preclinici di poter acquisire un controllo molto significativo della malattia. Ciò emerge da uno studio condotto dal Dipartimento di Oncologia Molecolare dell’Istituto Europeo di Oncologia, il gruppo di ricerca coordinato da Gioacchino Natoli. La rivista Sciences Advances ha pubblicato i risultati dello studio, sostenuto da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro.

Tumore del pancreas, le mutazioni del gene KRAS

È ormai risaputo che il tumore del pancreas è caratterizzato da un insieme di mutazioni del DNA molto ben definite. Tra quelle più conosciute si annoverano le mutazioni del gene KRAS. I suoi prodotti proteici mimano una stimolazione costante e abnorme da parte di fattori di crescita, inducendo una proliferazione non controllata delle cellule.

Contro tali mutazioni sono stati sperimentati alcuni farmaci a bersaglio molecolare, progettati proprio per contrastare questi effetti. Gli sforzi per bloccare in modo mirato la trasmissione di stimoli proliferativi indotti dalla mutazione di KRAS, in particolare con l’inibitore trametinib, sono stati inutili. Infatti, non hanno finora prodotto i risultati terapeutici attesi.

Il trametinib induce l’espressione di retrovirus endogeni

Gli studiosi hanno scoperto che il trametinib induce l’espressione di retrovirus endogeni nelle cellule tumorali del pancreas. Retrovirus che sono pezzi di materiale genetico virale inseritisi nel genoma dei mammiferi nel corso di infezioni risalenti a moltissimi anni fa. Appartengono a quella grandissima parte del genoma umano che è considerata sprovvista di funzione e che per questo gli scienziati hanno definito “DNA spazzatura”.

Di norma, questi pezzi di antico DNA virale sono “silenziate” nel corpo umano, pertanto sono di fatto inerti e senza un ruolo. Se attivati, però, i retrovirus endogeni simulano un’infezione virale. Il sistema immunitario rileva le cellule che li esprimono come se fossero cellule infettate da virus odierni. Di conseguenza, il sistema immunitario reagisce attaccando le cellule tumorali che esprimono retrovirus endogeni, distruggendo così il tumore.

Ottenuti effetti terapeutici significativi

«Abbiamo utilizzato procedure avanzate di analisi genomica e computazionale per determinare le ragioni della sorprendente resistenza delle cellule di carcinoma del pancreas al trametinib. Questa analisi – afferma Natoliha mostrato un effetto sorprendente. Anche se il trametinib non rallenta significativamente la crescita delle cellule tumorali, attiva però dei meccanismi che possono renderle bersaglio di una risposta immunitaria. Sulla base di questi dati, abbiamo valutato in modelli preclinici l’effetto terapeutico della combinazione del trametinib con farmaci che aumentano la risposta immunitaria contro i tumori. Sono i cosiddetti inibitori dei checkpoint immunitari, ottenendo effetti terapeutici significativi».

Alla valutazione degli effetti terapeutici ha partecipato il gruppo di Andrea Viale presso l’MD Anderson Cancer Center di Houston.

Una combinazione di trattamenti contro il cancro al pancreas

Questo nuovo approccio apre la strada a una combinazione razionale di trattamenti che potrebbero rivelarsi molto efficaci nel combattere il cancro al pancreas.

«L’attivazione dei retrovirus endogeni indotta da trametinib potrebbe fornire nuovi bersagli per lo sviluppo di vaccini terapeutici anche contro il cancro del pancreas». Così Alice Cortesi, prima autrice dell’articolo. «Ora bisogna avere conferma dei dati ottenuti in laboratorio nell’ambito di prossimi studi clinici, che contiamo di poter attivare il più rapidamente possibile».



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